从8000年前的古波斯酒罐到今天的"减肥神药"，人类用药史是一部充满智慧的进化史。让我们揭开这段跨越千年的医药革命，看科学家如何突破多肽药物口服化的世界难题。

 

　　人类最早的“万能药”：酒精的双重使命

　　考古学家在伊朗扎格罗斯山脉发现的酒罐（公元前6000年）揭示了酒精作为最早药物的证据。除了伊朗之外，高加索地区、安纳托利亚（现代土耳其）和古代近东等地的考古遗址中也都发现了古代酿酒的证据。

　　这些历史悠久的早期的酿酒文化是许多古代文明的重要组成部分，在其仪式、农业、贸易中发挥着重要作用，在医药健康方面也同样不可忽视。

　　这种古老饮品饮用可以在一定程度上抵御寒冷和减轻疼痛，外用可以消毒伤口，预防感染，在早期人类生活的条件下是非常重要的。

　　直到17世纪，英国科学家克里斯托弗·雷恩才发明玻璃注射器，而真正现代注射技术要到1853年苏格兰医生亚历山大·伍德发明空心针头才实现。

 

　　药物进入人体的科学密码

　　现代医学揭示了一个关键原理：药物必须进入血液才能生效。不同给药方式效率差异巨大：

 

 

　　“生物利用度”是指以静脉注射作为基准，用一个百分比来表示同样剂量下其它给药途径的效率。如果是口服给药，那就是“口服生物利用度”。比如口服给药后进入血液的药物量是同剂量下静脉注射的一半，那么这个药物的“口服生物利用度”就是50%。在这种情况下，如果希望口服药物达到同样的治疗效果，剂量就必须是静脉注射的两倍。

　　为什么不全用注射？

　　注射药物，尤其是静脉注射药物的制作要求和成本都远远高于口服药物。注射药物的运输的贮存费用也很高，有效期还短了不少。而且注射需要专业医疗操作。更重要的是，需要长期用药的慢性病患者的依从性也会因此而大打折扣。 相比之下，口服药物大多经济实惠，患者可自行服用，用药便利性大大提升，很好地提升了患者依从性。

 

　　多肽药物的世纪难题

　　多肽（polypeptide）是指氨基酸残基经肽键链接而形成的分子，作为药物的历史可以追溯到20世纪初。多肽包括寡肽（oligopeptide），大多数是链状的，也有少数是环状的。多肽和寡肽没有严格的区别，一般来说多肽的氨基酸残基数目多一些，寡肽则少一些，但它们都是蛋白质的组成部分。多肽（如胰岛素）作为重要药物却面临天然缺陷：

　　1.消化系统"绞肉机"效应

　　胃酸→胃蛋白酶→胰蛋白酶→肽酶，层层分解使口服生物利用度为0%

　　2.血液中"短命"特性

　　天然GLP-1半衰期仅2分钟

　　科学家如何破局？

　　20世纪60年代，美国洛克菲勒大学化学家罗伯特·梅里菲尔德（Robert B. Merrifield）创立了固相多肽合成方法（Solid Phase Peptide Synthesis，缩写SPPS），革命性地突破了多肽合成的瓶颈，获得了1984年诺贝尔化学奖。

　　20世纪70年代，研究人员又在大脑中发现了有调节中枢神经功能的内啡肽，为更多合成肽药物的开发铺平了道路。

 

　　从0到1的突破：口服多肽诞生记

　　司美格鲁肽是多肽类肠促胰岛激素（incretin）的主要成员之一，GLP-1的类似物。但是天然GLP-1在血液中的半衰期只有2分钟，无法起效。诺和诺德的科学家们像精密的“分子裁缝”一样，对天然GLP-1进行了巧妙的改造。

　　通过分析GLP-1的结构，团队精准定位了容易被酶攻击的“代谢热点”（metabolic hotspots），将这些“薄弱环节”的天然氨基酸替换成更稳定的非天然氨基酸，显著提升了分子的抗降解能力。

　　他们为GLP-1设计了特殊的化学修饰—在分子表面连接亲脂性侧链（如脂肪酸链）。这些修饰就像给多肽披上了“隐形斗篷”，既能掩盖易受攻击的位点，又能让药物与血液中的白蛋白结合，形成“移动避难所”，大幅延长了药物在血液循环中的存活时间。

　　多次尝试之后，司美格鲁肽项目团队把天然GLP-1的2分钟半衰期提高到了惊人的160小时半衰期，实现了一周注射一针的预设目标！司美格鲁肽一上市就成了治疗2型糖尿病的重磅大药，获得了巨大的商业成功。

　　接下来，口服司美格鲁肽制剂研发团队要实现口服生物利用度“零”的突破。

　　团队聚焦到能增强药物局部吸收的辅剂，一款简称为“SNAC”的辅剂是一种有效的药物吸收增强剂。经过实验室的多次尝试，当SNAC辅剂比例达100:1时，司美格鲁肽口服吸收率突破1%。成功实现了“从0到1”的突破！

　　口服司美格鲁肽片三期临床试验的代号叫“PIONEER”，先驱的意思，是“Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment”的选择性缩写。

　　该临床试验评估了11000多名处于不同阶段的糖尿病患者（平均病史3.5~15年）口服司美格鲁肽片的疗效和安全性，以及一系列背景治疗方案，包括单药疗法，添加到1或2种口服降糖药中，或添加到胰岛素中。

　　以中国人群为主的PIONEER 11研究中，中国新诊断2型糖尿病患者单药治疗HbA1c达标率（<7.0%）最高达92.3%。此外，获得优质达标（HbA1c＜7%、无严重或确证性低血糖且无体重增加）的患者比例高达72.4%。这论证了司美格鲁肽片在2型糖尿病患者早期控糖中的卓越疗效。

　　2019年，全球首个口服GLP-1药物Rybelsus获批，2024年1月26日，中国药监局也批准了司美格鲁肽片（诺和忻）在中国上市。

　　

　　多肽药物的未来蓝图

　　从1980年代发现GLP-1机理到今日口服药物，科学家用40年完成三级跳：

　　*2005年：首款注射GLP-1药物

　　*2009年：每日一针的利拉鲁肽

　　*2017年：每周一针的司美格鲁肽

　　*2019年：每日一片的口服剂型

　　司美格鲁肽的医学价值正在经历一场革命性的蜕变。这款最初以控糖为核心使命的药物，如今已展现出超越血糖管理的多维度治疗潜力。

　　在持续深入的临床研究中，司美格鲁肽展现出令人惊喜的"代谢协同效应"：

　　*降糖效果显著（HbA1c降低达1.5-2.0%）

　　*体重管理突出（平均减重5-15%）

　　*心血管获益明确（收缩压降低3-5mmHg）

　　*血脂谱全面改善（甘油三酯降低20-30%）

　　*心肾功能保护作用（肾病进展风险降低24%）

　　这种从"单点突破"到"系统调节"的转变，使其成为代谢综合征管理的标杆疗法。更令人振奋的是，其治疗疆域仍在持续拓展：

　　*代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）：肝脏脂肪含量显著降低

　　*慢性肾病：延缓肾功能恶化进程

　　*神经退行性疾病：潜在神经保护作用正在验证中

　　凭借这一系列突破性进展，司美格鲁肽正在重新定义代谢类疾病的治疗范式，为全球数千万患者带来更全面的健康改善。

 

　　结 语

　　从酿酒陶罐到纳米制剂，人类用药史就是一部对抗疾病的智慧史诗。每一次给药方式的革新，都让治病救人的理想照进更多人的生活。正如司美格鲁肽的研发故事所示：科学没有捷径，但坚持终将突破不可能。